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 中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指導(dǎo)原則(試行)

  一、概述

  中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的宗旨是保證中藥注射劑的安全有效、質(zhì)量可控。國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》(國食藥監(jiān)辦〔2009359號(hào))已經(jīng)針對(duì)中藥注射劑面臨的從生產(chǎn)到使用各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)制定了周密的應(yīng)對(duì)措施。通知要求企業(yè)開展風(fēng)險(xiǎn)排查,《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》已經(jīng)對(duì)企業(yè)開展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供了明確的指導(dǎo)。制定本指導(dǎo)原則的目的是指導(dǎo)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在保證產(chǎn)品均一穩(wěn)定的基礎(chǔ)上,收集整理各種藥品安全性資料,評(píng)估藥品風(fēng)險(xiǎn),制定風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃并實(shí)施,從而在保證藥品療效的同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化,最大程度地保障公眾用藥安全。

  為便于本指導(dǎo)原則的理解與執(zhí)行,中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)需要明確以下概念:

  (一)藥品風(fēng)險(xiǎn)。藥品風(fēng)險(xiǎn)是與藥品有關(guān)的、危及人體健康和生命安全的危險(xiǎn)。

 。ǘ┧幤凤L(fēng)險(xiǎn)管理。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制,通過藥品風(fēng)險(xiǎn)檢出、風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)、風(fēng)險(xiǎn)最小化和風(fēng)險(xiǎn)的信息交流等四個(gè)環(huán)節(jié)以減少用藥風(fēng)險(xiǎn),并通過風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的后效評(píng)估,不斷提升藥品的安全性。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)循環(huán)往復(fù)的過程,貫穿于藥品的整個(gè)生命周期。

  (三)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品上市后為更好地發(fā)揮藥品療效、控制用藥人群的風(fēng)險(xiǎn)并使之最小化而制定的計(jì)劃。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)開展藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的重要文件。

  (四)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃。風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃是藥品生產(chǎn)企業(yè)針對(duì)藥品的突出安全性問題而制定的、以實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化為目的的工作計(jì)劃。風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中的核心內(nèi)容。

  本指導(dǎo)原則適用于所有中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè);企業(yè)需要按照《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》提交藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。藥品生產(chǎn)企業(yè)考慮對(duì)其他藥品制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的,可以參照本指導(dǎo)原則執(zhí)行。

  二、主要內(nèi)容

  藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃包括品種的風(fēng)險(xiǎn)梳理、啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃必要性評(píng)估、制定風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃的后效評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的其他要求五部分。

  ()品種的風(fēng)險(xiǎn)梳理

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)可以按照“說明一、二、三”要求分別梳理非臨床研究、臨床研究以及藥品上市后監(jiān)測(cè)和研究資料。企業(yè)通過對(duì)資料的系統(tǒng)梳理和綜合評(píng)價(jià),總結(jié)出上市藥品的突出安全性問題,包括藥品的已知重大風(fēng)險(xiǎn)和潛在重大風(fēng)險(xiǎn),以及相應(yīng)的高危人群。

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)需要總結(jié)出:新的不良反應(yīng)/事件與嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、不良反應(yīng)發(fā)生率等有關(guān)流行病學(xué)信息,以及同類藥的不良反應(yīng)信息,其中哪些是已知風(fēng)險(xiǎn),哪些是潛在風(fēng)險(xiǎn),哪些風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步研究,這些風(fēng)險(xiǎn)是否存在高危人群。

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品的安全使用,還需要總結(jié)在藥品不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌等項(xiàng)目補(bǔ)充哪些安全性信息。

  ()啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃必要性評(píng)估

  啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃必要性評(píng)估是在中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)梳理的基礎(chǔ)上,評(píng)估每一個(gè)突出安全性問題是否有必要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。

  基于風(fēng)險(xiǎn)梳理總結(jié)出來的突出安全性問題,企業(yè)應(yīng)當(dāng)逐一評(píng)判藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的相關(guān)內(nèi)容是否已經(jīng)足以控制某一具體突出安全性問題,是否有必要實(shí)施其他風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。如果企業(yè)認(rèn)為某一突出安全性問題不需要采取風(fēng)險(xiǎn)最小化措施,需要有充分的證據(jù)支持。

  對(duì)于潛在風(fēng)險(xiǎn)與高危人群,企業(yè)在開展啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃必要性評(píng)估的同時(shí),需要制定進(jìn)一步的主動(dòng)監(jiān)測(cè)和研究方案。

  ()制定風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃必要性評(píng)估的基礎(chǔ)上,針對(duì)產(chǎn)品的每一個(gè)突出安全性問題,制定降低藥品風(fēng)險(xiǎn),并使風(fēng)險(xiǎn)最小化的工作計(jì)劃。風(fēng)險(xiǎn)最小化措施包括對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的修訂,向社會(huì)發(fā)布藥品安全性警示信息,對(duì)醫(yī)生、藥師、護(hù)士和患者等相關(guān)人員進(jìn)行宣傳教育培訓(xùn),采取限制藥品使用等措施。

  具體措施如下:

  1.對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的修訂

  藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的重要文件。尤其是藥品說明書描述了藥品安全有效使用的條件,規(guī)定了藥品適應(yīng)癥、用法用量、給藥途徑,以及藥品使用禁忌和注意事項(xiàng)等,是指導(dǎo)臨床安全用藥的依據(jù)性文件。

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)最小化需求,及時(shí)增加藥品不良反應(yīng)警示內(nèi)容,增改注意事項(xiàng)、禁忌項(xiàng)內(nèi)容,給臨床安全用藥提供指導(dǎo)。

  2.有針對(duì)性的藥品安全宣傳教育

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將藥品安全性信息及時(shí)、準(zhǔn)確地告知醫(yī)生、藥師、護(hù)士和患者等相關(guān)人員,通過宣傳教育,使醫(yī)務(wù)工作者和患者了解藥品可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和規(guī)避藥品風(fēng)險(xiǎn)的方法,利用預(yù)防措施努力減小藥品的風(fēng)險(xiǎn)。

  宣傳教育措施包括:如致醫(yī)生的信件、針對(duì)醫(yī)務(wù)工作者/患者的培訓(xùn)項(xiàng)目、針對(duì)藥品的醫(yī)務(wù)工作者繼續(xù)教育項(xiàng)目、針對(duì)專業(yè)人員的通告或者針對(duì)公眾的通告、給患者提供藥物治療指南、直接面向消費(fèi)者的突出合理用藥的宣傳、患者企業(yè)相互交流與培訓(xùn)系統(tǒng)等。

  企業(yè)可以在任何時(shí)候開展宣傳教育工作。宣傳教育可以單獨(dú)實(shí)施,也可以與其他措施聯(lián)合實(shí)施。

  3.藥品獲得各環(huán)節(jié)的提醒

  通過藥品獲得各環(huán)節(jié)的提醒,培養(yǎng)減少風(fēng)險(xiǎn)的處方習(xí)慣和用藥習(xí)慣。

  在已經(jīng)開展有針對(duì)性的宣傳教育、但現(xiàn)有措施仍不足以使風(fēng)險(xiǎn)最小化時(shí),應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)藥品獲得各環(huán)節(jié)的提醒。

  藥品獲得各環(huán)節(jié)的提醒是在處方、配藥、拿藥或使用過程中,通過處方時(shí)提示、配藥拿藥時(shí)提醒、雙重核對(duì)或其他指導(dǎo)醫(yī)藥專業(yè)人員以使風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施,包括:(1)患者教育,如患者的知情同意;(2)醫(yī)務(wù)工作者培訓(xùn),如通過測(cè)試或其他方法反映醫(yī)師的知識(shí)和理解力;(3)醫(yī)生、藥店和患者的注冊(cè)登記;(4)控制單一處方劑量或處方量;(5)設(shè)計(jì)特殊產(chǎn)品包裝來促進(jìn)藥品的安全使用;(6)其他的有效方法,如處方的不干膠說明、醫(yī)師能力的證明等。

  4.限制藥品使用

  對(duì)于特殊患者群體或者在特殊情況下,藥品有顯著的、無可替代的療效,但是也具有不同一般的重大風(fēng)險(xiǎn),如無法治愈的殘疾或死亡等。同時(shí),已經(jīng)采取的上述風(fēng)險(xiǎn)最小化措施均不足以實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化,這時(shí)應(yīng)當(dāng)限制藥品使用,包括:(1)用藥人群限制,明確各種限制條件;(2)建立用藥登記制度;(3)增加用藥患者使用過程中的生物指標(biāo)監(jiān)測(cè)等。

  制定風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃的原則。企業(yè)需要根據(jù)不同品種以及不同的風(fēng)險(xiǎn)管理目的,決定采取一種或多種風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。所采取風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的種類多少與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)大小無關(guān),其目的是要在特定條件下實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的最小化。

  企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃的要求開展相關(guān)工作。企業(yè)可以參照“說明四”的表格形式,匯總針對(duì)每一突出安全性問題所采取或擬采取的研究與風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。

  ()風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃的后效評(píng)估

  企業(yè)在制定風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃時(shí),應(yīng)當(dāng)針對(duì)每一個(gè)突出安全性問題的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施,制定評(píng)估計(jì)劃,并在風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃實(shí)施一段時(shí)間后,進(jìn)行后效評(píng)估。

  風(fēng)險(xiǎn)最小化措施后效評(píng)估計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)品種以及風(fēng)險(xiǎn)的具體情況而定,主要為考察是否實(shí)現(xiàn)了藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)的目標(biāo)。

  ()風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的其他要求

  中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)為更好地對(duì)已上市藥品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理,應(yīng)當(dāng)成立專門的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理部門,配備相應(yīng)醫(yī)藥學(xué)資質(zhì)的專業(yè)人員,制定相關(guān)工作程序或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,以保證工作順利開展。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將以上內(nèi)容寫入企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。

  三、說明

  說明一:非臨床資料綜述項(xiàng)目

  企業(yè)需要系統(tǒng)梳理藥品基本信息,包括藥品名稱(商品名、通用名)、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)名稱、中國首次上市銷售的時(shí)間、藥品藥物類別與作用機(jī)制簡述、適應(yīng)癥(或功能主治)、用法用量、劑型、規(guī)格、簡要的藥品歷史沿革,簡要的研發(fā)情況與生產(chǎn)情況、以及目前所執(zhí)行的國家標(biāo)準(zhǔn)等信息。

  1.藥學(xué)研究綜述。

  2.毒理學(xué)研究綜述,如重復(fù)給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性、免疫學(xué)毒性、致癌性等研究綜述。

  3.一般藥理學(xué)研究綜述,例如心血管藥理(包括QT間期延長)、神經(jīng)系統(tǒng)藥理等研究綜述。

  4.其他研究綜述,如藥物相互作用機(jī)制研究、支持藥品在特殊人群使用的非臨床研究以及與用藥安全有關(guān)的其他研究。

  5.總結(jié)。在上述綜述的基礎(chǔ)上,企業(yè)需要總結(jié)出:現(xiàn)有非臨床研究資料提示了臨床需要關(guān)注哪些安全性問題;對(duì)于目前發(fā)現(xiàn)的安全性問題,哪些可以通過現(xiàn)有非臨床研究資料解釋,哪些還不能通過現(xiàn)有非臨床研究資料解釋。

  對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)上市前研究而上市的藥品,企業(yè)應(yīng)總結(jié)為保證公眾繼續(xù)獲得質(zhì)量可控安全有效的藥品,需要補(bǔ)充哪些非臨床研究。

  說明二:臨床資料綜述項(xiàng)目與說明

  1.臨床試驗(yàn)綜述

  臨床試驗(yàn)資料可以將上市前臨床實(shí)驗(yàn)和上市后臨床試驗(yàn)分別綜述。企業(yè)可以根據(jù)不同適應(yīng)癥按照用藥時(shí)間、劑量水平、年齡性別、人種、特殊人群、研究設(shè)計(jì)類型等指標(biāo)分別總結(jié)用藥人數(shù)、人時(shí)等數(shù)據(jù)。上市前臨床試驗(yàn)還包含全面的生物學(xué)指標(biāo),可以通過與對(duì)照組比較不良反應(yīng)/事件發(fā)生率以發(fā)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)。

  2.流行病學(xué)研究綜述

  流行病學(xué)研究資料可以采用描述性研究方法,逐一梳理每一研究的研究類型、研究人群、研究周期(用藥時(shí)間)、用藥人數(shù)、人時(shí)等信息。

  3.上市后使用資料綜述

  企業(yè)可以根據(jù)不同適應(yīng)癥,分別按照年齡性別、劑量水平總結(jié)用藥人數(shù)、人年(或包裝)等藥品上市后的使用數(shù)據(jù)。由于實(shí)際使用人數(shù)和人年(或包裝)數(shù)據(jù)很難準(zhǔn)確獲得,如果用銷售數(shù)據(jù)推算使用人數(shù)時(shí),應(yīng)當(dāng)提供計(jì)算的具體情況及理由。

  企業(yè)可以根據(jù)上市后的實(shí)際使用數(shù)據(jù),總結(jié)與說明書不同(包括超說明書使用)的實(shí)際使用情況。

  企業(yè)還可以匯總各國監(jiān)管部門所采取的管理措施。

  4.未經(jīng)上市研究的人群

  未經(jīng)上市研究的人群是藥品上市后使用的潛在高危人群。企業(yè)可以通過匯總上市前研究的用藥人數(shù)、用藥者年齡范圍及研究的排除標(biāo)準(zhǔn),分析實(shí)際用藥人群與目標(biāo)用藥人群之間的相關(guān)性,討論現(xiàn)有人體安全性數(shù)據(jù)的局限性。

  企業(yè)可以討論那些未列入藥品禁忌癥但在研究中被排除的患者的用藥情況。企業(yè)還可以討論特殊人群的用藥安全,包括兒童、老人、孕婦或哺乳期婦女、患有相關(guān)疾病者(如心肝腎功能不全者)、與上市前臨床試驗(yàn)病情嚴(yán)重程度不同的患者、具有遺傳多態(tài)性的亞組人群、不同種族和/或人種。

  5.總結(jié)

  在上述綜述的基礎(chǔ)上,企業(yè)需要總結(jié)出:現(xiàn)有臨床研究資料提示了臨床需要關(guān)注哪些安全性問題;哪些安全性問題得到了非臨床研究的支持,哪些需要進(jìn)一步研究;實(shí)際使用人群中哪些是未經(jīng)上市研究的人群,這部分使用者的風(fēng)險(xiǎn)如何。

  對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)上市前研究而上市的藥品,企業(yè)應(yīng)總結(jié)為保證臨床繼續(xù)安全有效地使用,需要補(bǔ)充哪些臨床研究。

  說明三:不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)資料綜述項(xiàng)目與說明

  1.藥品不良反應(yīng)/事件

  企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立企業(yè)藥品不良反應(yīng)/事件數(shù)據(jù)庫,對(duì)藥品不良反應(yīng)/事件進(jìn)行日常分析評(píng)價(jià)。

  企業(yè)需要總結(jié)數(shù)據(jù)庫中所收集的新的藥品不良反應(yīng)/事件,分析其詳細(xì)情況、報(bào)告來源、相關(guān)文獻(xiàn),提出是否需要進(jìn)一步開展研究或者采取風(fēng)險(xiǎn)最小化措施等。

  企業(yè)還需要總結(jié)數(shù)據(jù)庫中所收集的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件,分析風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度與結(jié)局、風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和嚴(yán)重性、在研究中的不良反應(yīng)/事件數(shù)以及95%可信區(qū)間、不良反應(yīng)/事件的背景發(fā)生率、風(fēng)險(xiǎn)因素、可能的發(fā)生機(jī)制、可預(yù)防性、該事件對(duì)公眾健康的潛在影響、證據(jù)來源以及所采取的管理措施等。

  2.同類藥品的不良反應(yīng)/事件信息

  如果該藥品具有相同藥理學(xué)作用的同類藥品,企業(yè)可以在總結(jié)該藥臨床試驗(yàn)中發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件數(shù)的同時(shí),總結(jié)同類藥品發(fā)生同一不良反應(yīng)/事件的數(shù)量,并討論該風(fēng)險(xiǎn)是否是同類藥品所共有的風(fēng)險(xiǎn)。如果不是同類藥品所共有的風(fēng)險(xiǎn),企業(yè)需要提供充分的證據(jù)。

  3.適應(yīng)癥和嚴(yán)重不良反應(yīng)的流行病學(xué)資料

  企業(yè)需要盡可能地總結(jié)每一適應(yīng)癥目標(biāo)人群的人口學(xué)特征、發(fā)病率、患病率、死亡率以及重要并發(fā)癥。

  企業(yè)需要盡可能地總結(jié)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的目標(biāo)人群在未用藥情況下的發(fā)病率、患病率、死亡率資料,以及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

  4.風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃聯(lián)系人

  企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)藥品安全事務(wù)的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)是風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃聯(lián)系人,相關(guān)文件需要說明聯(lián)系人的職務(wù)、資質(zhì)、聯(lián)系方式(通訊地址、郵編、傳真、手機(jī)、電子郵箱)等信息。

  企業(yè)提交給管理部門的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)當(dāng)有聯(lián)系人的親筆簽名。如果聯(lián)系人發(fā)生變動(dòng),企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告。

  5.總結(jié)

  在上述綜述的基礎(chǔ)上,企業(yè)需要總結(jié)出:新的不良反應(yīng)/事件與嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、相關(guān)流行病學(xué)信息,以及同類藥的不良反應(yīng)信息,其中哪些是已知風(fēng)險(xiǎn),哪些是潛在風(fēng)險(xiǎn),哪些風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步研究,這些風(fēng)險(xiǎn)是否存在高危人群。

  對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)上市前研究而上市的藥品,企業(yè)應(yīng)總結(jié)為保證藥品的安全使用,需要在藥品不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌等項(xiàng)目補(bǔ)充哪些安全性信息。

  說明四:風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃匯總表

安全性問題

研究

風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

安全性問題1

如:

研究1:包括研究目的、方案名稱、實(shí)施狀況、預(yù)期完成時(shí)間等

研究2:……

如:

1.修改說明書“禁忌癥”

2.修改說明書“注意事項(xiàng)”

3.有針對(duì)性的宣傳教育

4.限制藥品使用

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